Obezitatea reprezintă o afecțiune cronică de importanță majoră pentru sănătatea publică, fiind asociată cu o creștere semnificativă a morbidității și mortalității. Evaluarea acesteia se realizează, în mod uzual, prin indicele de masă corporală (IMC), definit ca raportul dintre greutatea corporală exprimată în kilograme și pătratul înălțimii exprimat în metri. Valorile IMC cuprinse între 25 și 29,9 kg/m² definesc supraponderalitatea, în timp ce un IMC ≥30 kg/m² indică obezitatea. În populația pediatrică, clasificarea se realizează pe baza percentilelor ajustate pentru vârstă și sex. Creșterea IMC se corelează direct cu un risc crescut de mortalitate globală, în special de cauză cardiovasculară și metabolică, iar evaluarea adipozității centrale, prin circumferința abdominală, oferă informații suplimentare relevante privind riscul cardiometabolic.

La nivel european, prevalența supraponderalității și obezității atinge aproximativ 60% în rândul adulților, tendința fiind una ascendentă, fără ca statele membre să atingă obiectivele propuse pentru controlul acestei probleme de sănătate. Obezitatea contribuie la peste 1,3 milioane de decese anual la nivel global și prezintă o distribuție inegală, fiind mai frecventă în rândul bărbaților și al persoanelor cu nivel socio-educațional redus. În România, datele epidemiologice indică o prevalență de aproximativ 31% pentru supraponderalitate și peste 21% pentru obezitate, cu valori maxime în rândul populației vârstnice.

Obezitatea este o patologie complexă, multisistemică, caracterizată printr-un spectru larg de complicații. Aceasta este implicată în apariția bolilor cardiovasculare, precum hipertensiunea arterială, ateroscleroza și insuficiența cardiacă, precum și a tulburărilor metabolice, inclusiv diabetul zaharat de tip 2 și dislipidemiile. De asemenea, sunt frecvent întâlnite complicații respiratorii, digestive, osteoarticulare, endocrine și oncologice, alături de afectări ale sănătății mintale. Mecanismul fiziopatologic central este reprezentat de rezistența la insulină, care contribuie la progresia către sindrom metabolic și complicații cardiometabolice severe.

Managementul terapeutic al obezității a evoluat semnificativ, orientându-se către intervenții care vizează reglarea mecanismelor neuroendocrine implicate în controlul apetitului și al sațietății. Agoniștii receptorilor pentru glucagon-like peptide-1 (GLP-1) reprezintă o clasă farmacologică inovatoare, demonstrând eficacitate în reducerea aportului alimentar, scăderea ponderală și ameliorarea profilului metabolic și cardiovascular. Substanțe precum liraglutida, semaglutida și tirzepatida au evidențiat rezultate clinice semnificative, semaglutida fiind asociată cu cele mai mari reduceri ponderale. Aceste terapii reflectă o schimbare de paradigmă în abordarea obezității, susținând conceptul acesteia ca boală cronică ce necesită management activ, individualizat și pe termen lung.

În cazul albiglutidei, a fost utilizată o strategie diferită de optimizare farmacologică, constând în legarea a două analoguri de GLP-1 rezistente la degradarea prin dipeptidil-peptidaza-4 (DPP-4) și conjugarea acestora cu albumina. Această structură moleculară de dimensiuni mari reduce clearance-ul renal și prelungește semnificativ timpul de înjumătățire plasmatică. Stabilitatea față de DPP-4 este obținută prin modificări structurale la nivelul moleculei de GLP-1.

Semnalele provenite de la organele periferice transmit informații către sistemul nervos central privind statusul nutrițional, însă utilizarea terapeutică a acestor mecanisme, inclusiv prin intermediul incretinelor, nu a condus inițial la soluții eficiente pentru tratamentul obezității. Incretinele, reprezentate de GLP-1 și GIP, reglează homeostazia glucidică prin stimularea secreției de insulină, inhibarea glucagonului și reducerea absorbției nutrienților, dar sunt rapid inactivate de DPP-4. Dintre acestea, GLP-1 are un rol esențial în reducerea apetitului și a aportului alimentar, contribuind la scăderea ponderală, iar secreția sa este adesea diminuată la pacienții obezi.

Agoniștii receptorilor GLP-1 sunt utilizați în prezent în tratamentul diabetului zaharat de tip 2, având efecte consistente atât asupra controlului glicemic, cât și asupra reducerii greutății corporale. Aceștia acționează prin mecanisme centrale și periferice, crescând sațietatea și diminuând senzația de foame. Efectele asupra golirii gastrice și reacțiile adverse precum greața contribuie într-o măsură limitată la scăderea ponderală. Acțiunea GLP-1 este mediată atât direct la nivelul sistemului nervos central, cât și indirect, prin intermediul aferențelor vagale.

De la aprobarea exenatidei în 2005, agoniștii GLP-1 au evoluat semnificativ, fiind dezvoltate formulări cu durată de acțiune prelungită, administrate zilnic sau săptămânal, precum și variante orale. Mecanismele comune includ stimularea secreției de insulină dependentă de glicemie, inhibarea glucagonului, întârzierea golirii gastrice și reducerea aportului caloric. Studiile clinice au demonstrat, de asemenea, beneficii cardiovasculare semnificative, inclusiv reducerea mortalității prin evenimente cardiovasculare majore, precum infarctul miocardic și accidentul vascular cerebral.

Liraglutida, unul dintre primii agoniști GLP-1 cu administrare zilnică, a demonstrat eficacitate în controlul glicemic și reducerea greutății corporale atât la pacienții cu diabet, cât și la cei fără diabet. Studiile clinice au evidențiat o scădere ponderală semnificativă, reducerea riscului de prediabet și ameliorarea factorilor de risc cardiovascular. Tratamentul este în general bine tolerat, cele mai frecvente reacții adverse fiind de natură gastrointestinală și de obicei tranzitorii.

Pe termen lung, liraglutida s-a asociat cu reducerea complicațiilor diabetice și a mortalității cardiovasculare, confirmând rolul său în managementul integrat al bolilor metabolice. Cu toate acestea, utilizarea sa necesită prudență în anumite situații, fiind contraindicată în anumite afecțiuni endocrine și necesitând monitorizare pentru posibile efecte adverse. În ansamblu, agoniștii GLP-1 reprezintă o opțiune terapeutică eficientă și modernă în tratamentul obezității și diabetului, contribuind la îmbunătățirea prognosticului pe termen lung.

Semaglutida este un analog de GLP-1 din clasa agoniștilor receptorilor incretinici, utilizat în tratamentul diabetului zaharat de tip 2, dar investigat și în doze mai mari (2,4 mg/săptămână) pentru inducerea scăderii ponderale, independent de prezența diabetului. Studiile clinice din programul STEP au demonstrat în mod consistent eficacitatea semaglutidei în reducerea greutății corporale la pacienți supraponderali sau obezi. Administrată în asociere cu modificări ale stilului de viață, aceasta determină o scădere ponderală semnificativă, superioară placebo și altor terapii, inclusiv liraglutidei. Efectele se mențin pe termen lung, cu rezultate durabile până la doi ani, fiind observate atât la pacienți cu diabet, cât și fără diabet, inclusiv la adolescenți.

Meta-analizele confirmă reducerea semnificativă a greutății corporale, a indicelui de masă corporală și a circumferinței abdominale, precum și îmbunătățirea parametrilor cardiometabolici, inclusiv tensiunea arterială, profilul lipidic și markerii inflamatori. De asemenea, semaglutida determină beneficii renale, prin reducerea albuminuriei și încetinirea declinului funcției renale, în special la pacienții cu boală renală cronică preexistentă.

Mecanismele de acțiune includ stimularea secreției de insulină dependentă de glicemie, inhibarea secreției de glucagon, întârzierea golirii gastrice și reducerea aportului alimentar prin efecte centrale asupra sațietății. Din punct de vedere clinic, tratamentul se asociază cu o scădere medie a greutății de aproximativ 10–15% sau mai mult, un procent semnificativ de pacienți atingând praguri de reducere ponderală de peste 5–15%.

În ceea ce privește siguranța, cele mai frecvente reacții adverse sunt de natură gastrointestinală (greață, diaree), de intensitate ușoară până la moderată și tranzitorii. Există, totuși, preocupări legate de riscul de litiază biliară, pancreatită sau retinopatie diabetică, motiv pentru care utilizarea necesită monitorizare atentă în anumite categorii de pacienți. În ansamblu, semaglutida reprezintă una dintre cele mai eficiente opțiuni terapeutice actuale pentru managementul obezității și al diabetului zaharat de tip 2, cu beneficii semnificative asupra riscului cardiometabolic și a prognosticului pe termen lung.

Tirzepatida, agonist dual al receptorilor GIP și GLP-1, a fost evaluată în opt studii clinice majore. Studiile SURPASS-1–5 au analizat eficacitatea și siguranța sa ca monoterapie sau în asociere cu alte terapii antidiabetice la pacienți cu DZ tip 2 insuficient controlat. Rezultatele au demonstrat superioritate față de placebo, semaglutidă sau insulină (degludec/glargină), în special în reducerea HbA1c și a greutății corporale. Studiile japoneze (SURPASS J-mono și J-combo) au confirmat aceste efecte în populații asiatice, iar studiul SURMOUNT-1 a extins evaluarea la pacienți obezi fără diabet, evidențiind o reducere ponderală semnificativă.

Tirzepatida induce scădere ponderală dependentă de doză. Reducerile medii variază între ~7 și 12,9 kg în studiile SURPASS și până la −20,9% din greutatea corporală în SURMOUNT-1 (72 săptămâni). Eficacitatea este superioară semaglutidei și insulinei, iar proporția pacienților care ating scăderi ≥5–20% este semnificativ mai mare.

Medicamentul este aprobat pentru tratamentul DZ tip 2, administrat săptămânal subcutanat, cu titrare progresivă. Îmbunătățește controlul glicemic și determină scădere ponderală, fiind utilizat ca terapie de linia a doua; off-label poate fi utilizat în obezitate. Nu este indicat în DZ tip 1 sau pancreatită. Contraindicațiile includ antecedente de carcinom tiroidian medular sau MEN2, hipersensibilitate și prudență în afecțiuni biliare sau retinopatie diabetică.

Cele mai frecvente sunt gastrointestinale (greață, diaree, vărsături), de intensitate ușoară–moderată și tranzitorii. Riscul de hipoglicemie este redus comparativ cu insulina. Evenimentele adverse severe sunt rare, iar întreruperea tratamentului apare la un procent mic de pacienți.

Lixisenatida, agonist GLP-1 administrat subcutanat, îmbunătățește controlul glicemic, în special postprandial. Studiile GetGoal demonstrează reducerea HbA1c (~0,5–0,8%), scădere ponderală modestă și tolerabilitate bună. Este eficientă atât ca monoterapie, cât și în asociere cu metformin sau insulină bazală, cu risc redus de hipoglicemie.

Exenatida cu administrare săptămânală determină reducerea HbA1c (~1–1,6%), scădere ponderală moderată (~1–3 kg) și îmbunătățirea factorilor de risc cardiovascular. Comparativ cu insulina, determină scădere în greutate și risc mai mic de hipoglicemie. Față de liraglutidă, eficacitatea este ușor inferioară.

Predomină simptomele gastrointestinale (greață, vărsături), de obicei tranzitorii. Hipoglicemia este rară și apare mai ales în combinație cu alte terapii.

Agoniștii receptorilor GLP-1 și terapiile duale (ex. tirzepatida) reprezintă o direcție terapeutică majoră în DZ tip 2 și obezitate, datorită efectelor pleiotrope: control glicemic, scădere ponderală și beneficii cardiometabolice. Patogeneza multifactorială a DZ tip 2 implică interacțiuni complexe hormonale și metabolice, ceea ce justifică abordări terapeutice integrate, țintind simultan mai multe căi fiziopatologice.

Deși rezultatele clinice sunt promițătoare, sunt necesare studii pe termen lung, în condiții reale, pentru evaluarea durabilității efectelor și a profilului de siguranță. În plus, optimizarea aplicării ghidurilor terapeutice este esențială pentru reducerea riscului cardiovascular, renal și metabolic. În perspectivă, terapiile bazate pe GLP-1 pot avea un rol extins, inclusiv în afecțiuni asociate precum obezitatea și boala hepatică metabolică.

Bibliografie:

1. Benjamin E.J., Levy D., Vaziri S.M., D’Agostino R.B., Belanger A.J., Wolf P.A. Independent risk factors for atrial fibrillation in a population-based cohort. The Framingham Heart Study. JAMA. 1994;271:840–844. doi:10.1001/jama.1994.03510350050036.
2. WHO European Regional Obesity Report 2022. WHO Regional Office for Europe; Copenhagen, Denmark: 2022.
3. McLaughlin T., Abbasi F., Kim H.S., Lamendola C., Schaaf P., Reaven G. Relationship between insulin resistance, weight loss, and coronary heart disease in healthy, obese women. Metabolism. 2001;50:759–800. doi:10.1053/meta.2001.24210.
4. Garvey W.T. New Tools for Weight-Loss Therapy Enable a More Robust Medical Model for Obesity Treatment: Rationale for a Complications-Centric Approach. Endocr. Pract. 2013;19:864–874. doi:10.4158/EP13263.RA.
5. Asfari M.M., Sarmini M.T., Baidoun F., et al. Association of non-alcoholic fatty liver disease and polycystic ovarian syndrome. BMJ Open Gastroenterol. 2020;7:e000352. doi:10.1136/bmjgast-2019-000352.
6. Grundy S.M., Barnett J.P. Metabolic and health complications of obesity. Dis. Mon. 1990;36:641–731.
7. Rubino D., Abrahamsson N., Davies M., et al. Effect of continued weekly subcutaneous semaglutide vs placebo on weight loss maintenance in adults with overweight or obesity. JAMA. 2021;325:1414–1425. doi:10.1001/jama.2021.3224.
8. NCD-RisC Homepage. Available online: https://www.ncdrisc.org/
9. Lockhart S.M., O’Rahilly S. When two pandemics meet: Why is obesity associated with increased COVID-19 mortality? Med. 2020;1:33–42. doi:10.1016/j.medj.2020.06.005.
10. Camargo C.A. Jr., Weiss S.T., Zhang S., et al. Body mass index and risk of adult-onset asthma in women. Arch. Intern. Med.1999;159:2582–2588.
11. Garvey W.T. A New Paradigm for Treating to Target with Second-Generation Obesity Medications. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2022;107:e1339–e1347.
12. Carpenter C.L., Ross R.K., Paganini-Hill A., Bernstein L. Effect of family history, obesity and exercise on breast cancer risk among postmenopausal women. Int. J. Cancer. 2003;106:96–102.
13. Mechanick J.I., Garber A.J., Handelsman Y., et al. AACE Position Statement on Obesity and Obesity Medicine. Endocr. Pract. 2012;18:642–648.
14. Cavalu S., Popa A., Bratu I., et al. Silent Stones etiopathogenesis and trace elements. Biol. Trace Elem. Res. 2015;168:311–320.
15. Leibel R.L., Rosenbaum M., Hirsch J. Changes in energy expenditure from altered body weight. N. Engl. J. Med.1995;332:621–628.
16. Wilson P.W., D’Agostino R.B., Sullivan L., et al. Obesity as determinant of cardiovascular risk. Arch. Intern. Med.2002;162:1867–1872.
17. Sarma S., Sockalingam S., Dash S. Obesity as a multisystem disease. Diabetes Obes. Metab. 2021;23:3–16.
18. Roman G., Bala C., Creteanu G., et al. Obesity and lifestyle factors in Romania. Acta Endocrinol. 2015;11:64–71.
19. Al-Omar M.A., et al. Safety and mechanism of action of orlistat. J. Appl. Sci. Res. 2006;2:205–208.
20. Camilleri M., Malhi H., Acosta A. Gastrointestinal complications of obesity. Gastroenterology. 2017;152:1656–1670.
21. Sumithran P., Proietto J. Physiological basis for weight regain. Clin. Sci. 2013;124:231–241.
22. Colditz G., Willett W.C., Rotnitzky A., Manson J.E. Weight gain and diabetes risk. Ann. Intern. Med. 1995;122:481–486.
23. Vainio H., Bianchini F. Weight Control and Physical Activity. IARC; 2002.
24. Mechanick J.I., Farkouh M.E., Newman J.D., Garvey W.T. Cardiometabolic-based chronic disease. J. Am. Coll. Cardiol.2020;75:525–538.
25. Calle E.E., Thun M.J. Obesity and cancer. Oncogene. 2004;23:6365–6378.
26. Garvey W.T., Mechanick J.I., Brett E.M., et al. Clinical practice guidelines for obesity. Endocr. Pract. 2016;22(Suppl. 3):1–203.