Efectele benefice ale agoniștilor receptorului GLP-1 (GLP-1RAs) în insuficiența cardiacă sunt determinate predominant de mecanisme indirecte, în special prin ameliorarea statusului cardiometabolic și reducerea greutății corporale. Scăderea ponderală reprezintă mecanismul central, fiind indusă prin diminuarea apetitului și întârzierea golirii gastrice. Acest efect se corelează cu ameliorarea simptomatologiei la pacienții cu insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție păstrată (HFpEF) asociată obezității, prin reducerea stresului parietal ventricular, îmbunătățirea funcției diastolice și diminuarea acumulării de țesut adipos epicardic. Studiile clinice evidențiază reduceri ale greutății corporale de aproximativ 3–5 kg pentru moleculele cu acțiune scurtă și peste 10 kg pentru agenți mai potenți, precum semaglutida și tirzepatida.

GLP-1RAs determină și o reducere modestă a tensiunii arteriale sistolice (≈2–5 mmHg), probabil prin efecte de natriureză și îmbunătățirea funcției endoteliale mediate de oxid nitric, contribuind la reducerea riscului cardiovascular global. De asemenea, acestea îmbunătățesc controlul glicemic prin creșterea sensibilității la insulină la nivel muscular și hepatic, reducerea depozitelor ectopice de lipide și optimizarea utilizării glucozei, cu potențial de limitare a leziunilor miocardice induse de hiperglicemie cronică.

La nivel lipidic, GLP-1RAs determină scăderea trigliceridelor și, într-o măsură mai redusă, a LDL-colesterolului, prin inhibarea lipogenezei hepatice și stimularea oxidării acizilor grași. În plus, pot crește cheltuiala energetică și termogeneza, contribuind suplimentar la pierderea ponderală, deși mecanismele exacte rămân incomplet elucidate. Efectele antiinflamatorii, evidențiate prin reducerea citokinelor proinflamatorii (TNF-α, IL-6), sunt relevante pentru încetinirea progresiei insuficienței cardiace.

Pe lângă aceste efecte indirecte, sunt descrise și posibile acțiuni cardiace directe, în mare parte susținute de date preclinice. Acestea includ modificarea metabolismului miocardic cu creșterea utilizării glucozei, îmbunătățirea funcției endoteliale prin creșterea biodisponibilității oxidului nitric, efecte antifibrotice prin inhibarea căii TGF-β și reducerea remodelării ventriculare, precum și potențiale efecte antiaritmice prin reducerea grăsimii epicardice și influențarea homeostaziei calciului. De asemenea, GLP-1RAs induc natriureză și diureză, reduc congestia și contribuie la echilibrul volemic, având totodată efecte asupra țesutului adipos epicardic și asupra reglării neurohormonale prin reducerea activității simpatice și creșterea tonusului parasimpatic.

Dovezile clinice provin în principal din studii cardiovasculare efectuate la pacienți cu diabet zaharat tip 2 și din trialuri dedicate insuficienței cardiace. Trialuri precum LEADER, SUSTAIN-6 și REWIND au demonstrat reducerea evenimentelor cardiovasculare majore, dar efecte neutre asupra spitalizărilor pentru insuficiență cardiacă, în timp ce AMPLITUDE-O și SELECT au evidențiat reduceri semnificative ale acestor evenimente. Analizele agregate susțin un beneficiu global asupra reducerii riscului de spitalizare pentru insuficiență cardiacă.

În insuficiența cardiacă cu fracție de ejecție păstrată, studiile dedicate (STEP-HFpEF, STEP-HFpEF DM, SUMMIT) au demonstrat ameliorarea simptomelor, îmbunătățirea calității vieții și a capacității de efort, precum și reducerea evenimentelor de agravare a insuficienței cardiace, în special în cazul tirzepatidei, cu efecte mai pronunțate la pacienții cu obezitate și diabet. În contrast, în insuficiența cardiacă cu fracție de ejecție redusă (HFrEF), studiile LIVE și FIGHT nu au evidențiat beneficii clinice, unele sugerând chiar posibile riscuri, ceea ce limitează utilizarea GLP-1RAs în acest fenotip.

Profilul de siguranță este dominat de reacții adverse gastrointestinale (greață, vărsături, diaree), dependente de doză și titrare, reprezentând principala cauză de întrerupere a tratamentului. Alte reacții includ creșterea ușoară a frecvenței cardiace, risc rar de pancreatită, litiază biliară și contraindicații la pacienții cu antecedente de carcinom medular tiroidian sau sindrom MEN2.

În concluzie, GLP-1RAs exercită efecte benefice în insuficiența cardiacă predominant prin mecanisme metabolice indirecte, în special prin reducerea greutății corporale și ameliorarea profilului cardiometabolic, cu beneficii clinice solide în HFpEF asociat obezității. Efectele cardiace directe rămân promițătoare, dar insuficient confirmate clinic, iar utilizarea lor este susținută în principal în fenotipul metabolic al HFpEF, nu în HFrEF.

Bibliografie:

1. Nuammaichati N, Mangmool S, Chattipakorn N, Parichatikanond W. Stimulation of GLP-1 receptor inhibits methylglyoxal-induced mitochondrial dysfunctions in H9c2 cardiomyoblasts: potential role of Epac/PI3K/Akt pathway. Front Pharmacol.2020;11:538034. Crossref | PubMed
2. Boulet J, Sridhar VS, Bouabdallaoui N, et al. Inflammation in heart failure: pathophysiology and therapeutic strategies. Inflamm Res. 2024;73:709–723. Crossref | PubMed
3. Giblett JP, Clarke SJ, Dutka DP, Hoole SP. Glucagon-like peptide-1: a promising agent for cardioprotection during myocardial ischemia. JACC Basic Transl Sci. 2016;1:267–276. Crossref | PubMed
4. Siraj MA, Mundil D, Beca S, et al. Cardioprotective GLP-1 metabolite prevents ischemic cardiac injury by inhibiting mitochondrial trifunctional protein-α. J Clin Invest. 2020;130:1392–1404. Crossref | PubMed
5. Bose AK, Mocanu MM, Carr RD, et al. Glucagon-like peptide 1 can directly protect the heart against ischemia/reperfusion injury. Diabetes. 2005;54:146–151. Crossref | PubMed
6. Nikolaidis LA, Elahi D, Hentosz T, et al. GLP-1 increases myocardial glucose uptake and improves left ventricular performance in dilated cardiomyopathy. Circulation. 2004;110:955–961. Crossref | PubMed
7. Ding L, Zhang J. GLP-1 activates endothelial nitric oxide synthase in endothelial cells. Acta Pharmacol Sin. 2012;33:75–81. Crossref | PubMed
8. Zhao T, Chen H, Xu F, et al. Liraglutide alleviates cardiac fibrosis in diabetic cardiomyopathy. Acta Biochim Biophys Sin.2019;51:293–300. Crossref | PubMed
9. Malavazos AE, Meregalli C, Sorrentino F, et al. Semaglutide decreases epicardial fat inflammation. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2023;2023:23-0017. Crossref | PubMed
10. Alenezi BT, Elfezzani N, Uddin R, et al. GLP-1 receptor agonists and calcium homeostasis. J Clin Med. 2024;13:4896. Crossref | PubMed
11. Bohne LJ, Jansen HJ, Dorey TW, et al. GLP-1 protects against atrial fibrillation and remodeling. JACC Basic Transl Sci.2023;8:922–936. Crossref | PubMed
12. Berndt J, Ooi SL, Pak SC. Mechanisms of cardiovascular benefit of GLP-1RA. Molecules. 2021;26:4822. Crossref | PubMed
13. Rivera FB, Lumbang GNO, Gaid DRM, et al. GLP-1 receptor agonists and blood pressure reduction. Diabetes Obes Metab.2024;26:2209–2228. Crossref | PubMed
14. Greco C, Santi D, Brigante G, et al. GLP-1RAs and autonomic function. Diabetes Metab J. 2022;46:901–911. Crossref | PubMed
15. Pauza AG, Thakkar P, Tasic T, et al. GLP-1R attenuates sympathetic response via carotid body inhibition. Circ Res.2022;130:694–707. Crossref | PubMed
16. Wei J, Wang R, Ye H, et al. GLP-1 receptor agonists and arrhythmias. Front Endocrinol. 2022;13:910256. Crossref | PubMed
17. Baggio LL, Ussher JR, McLean BA, et al. Autonomic regulation of heart rate by GLP-1. Mol Metab. 2017;6:1339–1349. Crossref | PubMed
18. Singh AK, Singh R. Cardiovascular outcomes with GLP-1RAs and SGLT2 inhibitors. Diabetes Metab Syndr. 2020;14:715–722. Crossref | PubMed
19. Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, et al. Semaglutide in obesity without diabetes. N Engl J Med. 2023;389:2221–2232. Crossref | PubMed
20. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes. N Engl J Med. 2016;375:1834–1844. Crossref | PubMed
21. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes (REWIND). Lancet. 2019;394:121–130. Crossref | PubMed
22. McGuire DK, Marx N, Mulvagh SL, et al. Oral semaglutide cardiovascular outcomes. N Engl J Med. 2025;392:2001–2012. Crossref | PubMed
23. Sattar N, Lee MMY, Kristensen SL, et al. Meta-analysis of GLP-1 receptor agonists. Lancet Diabetes Endocrinol.2021;9:653–662. Crossref | PubMed
24. Kosiborod MN, Petrie MC, Borlaug BA, et al. Semaglutide in HF and obesity. N Engl J Med. 2024;390:1394–1407. Crossref | PubMed
25. Solomon SD, McMurray JJV, Anand IS, et al. Angiotensin–neprilysin inhibition in HFpEF. N Engl J Med. 2019;381:1609–1620. Crossref | PubMed
26. Anker SD, Butler J, Filippatos G, et al. Empagliflozin in HFpEF. N Engl J Med. 2021;385:1451–1461. Crossref | PubMed
27. Solomon SD, McMurray JJV, Claggett B, et al. Dapagliflozin in HFpEF/HFmrEF. N Engl J Med. 2022;387:1089–1098. Crossref | PubMed
28. Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF, et al. Spironolactone in HFpEF. N Engl J Med. 2014;370:1383–1392. Crossref | PubMed
29. Jorsal A, Kistorp C, Holmager P, et al. Liraglutide in heart failure (LIVE trial). Eur J Heart Fail. 2017;19:69–77. Crossref | PubMed
30. Neves JS, Vasques-Nóvoa F, Borges-Canha M, et al. Liraglutide adverse outcomes in HFrEF. Diabetes Obes Metab.2023;25:189–197. Crossref | PubMed
31. Margulies KB, Hernandez AF, Redfield MM, et al. FIGHT trial in advanced HF. JAMA. 2016;316:500–508. Crossref | PubMed
32. Ferreira JP, Sharma A, Butler J, et al. GLP-1 receptor agonists across HF spectrum. J Clin Endocrinol Metab. 2023;109:4–9. Crossref | PubMed
33. Perkovic V, Tuttle KR, Rossing P, et al. Semaglutide and CKD outcomes. N Engl J Med. 2024;391:109–121. Crossref | PubMed
34. Filippatos TD, Panagiotopoulou TV, Elisaf MS. Adverse effects of GLP-1RAs. Rev Diabet Stud. 2014;11:202–230. Crossref | PubMed
35. Sodhi M, Rezaeianzadeh R, Kezouh A, Etminan M. GI adverse events of GLP-1RAs. JAMA. 2023;330:1795–1797. Crossref | PubMed
36. Ghusn W, Hurtado MD. GLP-1RAs in obesity: efficacy and safety. Obes Pillars. 2024;12:100127. Crossref | PubMed